I. 背景
一般に、エチレンオキシドで滅菌された医療機器は、滅菌後の残留物について分析および評価する必要があります。残留物の量は、医療機器に曝露された人の健康に密接に関係しているためです。エチレンオキシドは中枢神経系抑制剤です。皮膚に接触すると急速に赤みや腫れが生じ、数時間後には水疱が生じ、繰り返し接触すると感作を引き起こすことがあります。目に液体が飛び散ると、角膜火傷を引き起こす可能性があります。少量を長期間暴露した場合、神経衰弱症候群や栄養性神経障害が見られることがあります。ラットの急性経口 LD50 は 330 mg/Kg であり、エチレンオキシドはマウスの骨髄染色体の異常率を増加させる可能性があることが報告されています [1]。エチレンオキシドに曝露された労働者では発がん性と死亡率が高いことが報告されています。[2] 2-クロロエタノールは、皮膚に接触すると皮膚紅斑を引き起こす可能性があります。経皮吸収されて中毒を引き起こす可能性があります。経口摂取は死に至る可能性があります。慢性的に長期間暴露すると、中枢神経系、心血管系、肺に損傷を与える可能性があります。エチレングリコール自体の毒性は低いという国内外の研究結果が一致しています。体内での代謝プロセスはエタノールと同じで、エタノールデヒドロゲナーゼとアセトアルデヒドデヒドロゲナーゼの代謝を通じて、主な生成物はより毒性の高いグリシュウ酸、シュウ酸、乳酸になります。したがって、多くの規格には、エチレンオキシドによる滅菌後の残留物に関する特定の要件があります。たとえば、GB/T 16886.7-2015「医療機器の生物学的評価パート 7: エチレンオキサイド滅菌残留物」、YY0290.8-2008「眼科用光学人工レンズパート 8: 基本要件」、およびその他の規格には、制限に関する詳細な要件があります。 GB/T 16886.7-2015 では、GB/T 16886.7-2015 を使用する場合、エチレンオキシドで滅菌された医療機器に 2-クロロエタノールが存在する場合、その最大許容残留量が制限されることが明確に記載されています。も明らかに制限されています。したがって、エチレンオキシドの製造、輸送、保管、医療機器の製造、滅菌プロセスなどで発生する一般的な残留物（エチレンオキシド、2-クロロエタノール、エチレングリコール）を総合的に分析する必要があります。
II.滅菌残留物の分析
エチレンオキシドの製造法はクロルヒドリン法と酸化法に分けられます。中でもクロルヒドリン法は初期のエチレンオキシド製造法です。これには主に 2 つの反応プロセスが含まれます。最初のステップ: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH。2 番目のステップ: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O。その反応プロセス 中間生成物は 2-クロロエタノール (CH2Cl-CH2OH) です。クロロヒドリン法という後進的な技術、深刻な環境汚染、さらには機器の深刻な腐食の生成により、ほとんどの製造業者は淘汰されてしまいました[4]。酸化法[3]は空気法と酸素法に分けられます。酸素の純度の違いに応じて、主原料の製造には 2 つの反応プロセスが含まれます。最初のステップ: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O。2 番目のステップ: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O。現在、エチレンオキシドの工業生産 現在、エチレンオキシドの工業生産は主に銀を触媒としたエチレン直接酸化プロセスを採用しています。したがって、エチレンオキシドの製造プロセスは、滅菌後の2-クロロエタノールの評価を決定する要因となります。
GB/T 16886.7-2015規格の関連規定を参照して、エチレンオキシド滅菌プロセスの確認と開発を実施すると、エチレンオキシドの物理化学的特性に従って、残留物のほとんどは滅菌後に元の形で存在します。残留量に影響を与える要因としては、主に医療機器によるエチレンオキシドの吸着、包装材料と厚さ、滅菌前後の温度と湿度、滅菌作用時間と分解時間、保管条件などが挙げられ、上記の要因が脱出率を決定します。エチレンオキシドの能力。文献 [5] では、エチレンオキシド滅菌の濃度は通常 300 ～ 1000 mg.L-1 に選択されることが報告されています。滅菌中のエチレンオキシドの損失要因には主に、医療機器の吸着、特定の湿度条件下での加水分解などが含まれます。500～600mg.L-1の濃度は比較的経済的かつ効果的で、エチレンオキシドの消費と滅菌物品上の残留物を減らし、滅菌コストを節約します。
塩素は化学産業で広範囲に応用されており、多くの製品が私たちと密接に関係しています。塩化ビニルなどの中間体として、または漂白剤などの最終製品として使用できます。同時に、塩素は空気中や水中などの環境にも存在しており、人体への害も明らかです。したがって、当該医療機器をエチレンオキシドにより滅菌する場合には、製品の製造、滅菌、保管等を総合的に検討し、2-クロロエタノールの残留量を管理するための適切な措置を講じる必要がある。
文献 [6] では、エチレンオキシドで滅菌した絆創膏の分解 72 時間後に 2-クロロエタノールの含有量が 150 μg/枚近くに達したことが報告されており、規定の短期接触装置を参照すると、 GB/T16886.7-2015 の基準では、患者に対する 2-クロロエタノールの 1 日平均投与量は 9 mg を超えてはならず、その残留量は基準の制限値よりもはるかに低いです。
研究 [7] では、3 種類の縫合糸のエチレンオキシドと 2-クロロエタノールの残留量を測定しましたが、ナイロン糸を使用した縫合糸ではエチレンオキシドは検出されず、2-クロロエタノールは 53.7 μg.g-1 でした。 。YY 0167-2005 では、非吸収性外科用縫合糸のエチレンオキシドの検出限界が規定されていますが、2-クロロエタノールについては規定がありません。縫合糸は製造過程で大量の工業用水を使用する可能性があります。当社の地下水の水質の4つのカテゴリは、一般の工業保護地域および人体が水域と非直接接触する地域に適用され、一般に漂白剤で処理され、水中の藻類や微生物を制御でき、殺菌および衛生的な防疫に使用されます。 。主な有効成分は次亜塩素酸カルシウムで、石灰石に塩素ガスを通すことで生成されます。次亜塩素酸カルシウムは空気中で容易に分解され、主な反応式は Ca(ClO)2+CO2+H2O – CaCO3+2HClO です。次亜塩素酸塩は光の下で容易に塩酸と水に分解され、主な反応式は 2HClO+光 - 2HCl+O2 です。2HCl+O2。塩素マイナスイオンは縫合糸に容易に吸着され、特定の弱酸性またはアルカリ性環境下では、エチレンオキシドがそれと開環して 2-クロロエタノールを生成します。
IOL サンプル上の残留 2-クロロエタノールは、アセトンによる超音波抽出によって抽出され、ガスクロマトグラフィー質量分析によって測定されたことが文献 [8] で報告されていますが、検出されませんでした。レンズパート 8：基本要件」では、眼内レンズ上の 2-クロロエタノールの残留量はレンズ 1 枚あたり 1 日あたり 2.0μg を超えてはならず、各レンズの総量は 5.0 The GB/T16886 を超えてはいけないと規定されています。 7-2015 規格では、2-クロロエタノール残留物によって引き起こされる眼毒性は、同レベルのエチレンオキシドによって引き起こされる眼毒性よりも 4 倍高いと記載されています。
まとめると、エチレンオキシドによる滅菌後の医療機器の残留物を評価する際には、エチレンオキシドと2-クロロエタノールに焦点を当てる必要があるが、それらの残留物も実態に応じて総合的に分析する必要がある。
医療機器を滅菌する際、使い捨て医療機器や包装材の原材料の一部にポリ塩化ビニル（PVC）が含まれており、PVC樹脂の分解により微量の塩化ビニルモノマー（VCM）も生成されます。 GB10010-2009 医療用軟質 PVC パイプでは、VCM の含有量が 1µg.g-1 を超えてはならないと規定されています。VCMは、触媒（過酸化物など）または光と熱の作用下で容易に重合し、総称して塩化ビニル樹脂として知られるポリ塩化ビニル樹脂を生成します。塩化ビニルは触媒（過酸化物など）や光と熱の作用により容易に重合し、塩化ビニル樹脂と総称されるポリ塩化ビニルを生成します。ポリ塩化ビニルは100℃以上に加熱したり、紫外線を照射したりすると、塩化水素ガスが発生する可能性があります。パッケージ内で塩化水素ガスと酸化エチレンが結合すると、一定量の2-クロロエタノールが生成されます。
エチレングリコールは本質的に安定しており、揮発性ではありません。エチレンオキシドの酸素原子は孤立電子対を2つ持ち、親水性が強いため、塩化物マイナスイオンと共存するとエチレングリコールを生成しやすくなります。例: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH。このプロセスは反応端では弱塩基性であり、生成端では強塩基性であり、この反応の発生率は低いです。より高い発生率は、水と接触したエチレンオキシドからのエチレングリコールの形成です: C2H4O + H2O – CH2OH – CH2OH。エチレンオキシドの水和により、遊離塩素陰イオンへの結合が阻害されます。
医療機器の製造、滅菌、保管、輸送、使用時に塩素陰イオンが導入されると、エチレンオキシドが反応して 2-クロロエタノールが生成される可能性があります。直接酸化法ではクロルヒドリン法を製造工程から排除しているため、その中間生成物である2-クロロエタノールは発生しません。医療機器の製造においては、原料によってはエチレンオキシドや2-クロロエタノールに対する強い吸着特性があるため、滅菌後の分析時には残留量の管理に配慮する必要があります。また、医療機器の製造においては、原料、添加剤、反応抑制剤等に塩化物の形で無機塩が含まれており、滅菌時に酸性またはアルカリ性条件下でエチレンオキシドが開環してSN2を受ける可能性があります。反応し、遊離塩素陰イオンと結合して 2-クロロエタノールが生成されることを考慮する必要があります。
現在、エチレンオキシド、2-クロロエタノール、エチレングリコールの検出方法は気相法が一般的です。エチレンオキシドは、ピンチした赤色亜硫酸塩試験溶液を使用する比色法でも検出できますが、試験結果の信頼性は、実験室で 37°C の一定温度を確保するなど、実験条件のより多くの要因によって影響を受けるという欠点があります。エチレングリコールの反応を制御するための実験環境、および発色プロセス後の試験溶液を置く時間。したがって、資格のある実験室で確認された方法論的検証（正確さ、精度、直線性、感度など）は、残留物の定量的検出にとって参考として重要です。
Ⅲ．レビュープロセスの振り返り
エチレンオキシド、2-クロロエタノール、エチレングリコールは、医療機器のエチレンオキシド滅菌後の一般的な残留物です。残留評価を実施するには、エチレンオキシドの製造および保管、医療機器の製造および滅菌における関連物質の導入を考慮する必要があります。
実際の医療機器の審査作業においては、他に 2 つの問題に焦点を当てる必要があります。 1. 2-クロロエタノールの残留検査を実施する必要があるかどうか。エチレンオキシドの製造において、従来のクロルヒドリン法を用いた場合、製造工程において精製やろ過等の方法が採用されますが、エチレンオキシドガス中には中間生成物である2-クロロエタノールがある程度含まれ、その残存量が発生します。評価されるべきだ。酸化法を使用する場合、2-クロロエタノールの導入はありませんが、エチレンオキシドの反応プロセスにおける関連抑制剤、触媒などの残留量を考慮する必要があります。医療機器は製造過程で大量の工業用水を使用しており、最終製品にも一定量の次亜塩素酸塩や塩素マイナスイオンが吸着し、残留物に2-クロロエタノールが存在する可能性があります。また、医療機器の原材料や包装には、塩素元素を含む無機塩や構造が安定し結合が切れにくい高分子材料等が使用されている場合もあり、2-クロロエタノールのリスクが高いかどうかを総合的に分析する必要がある。残留物は評価のために検査する必要があり、それが 2-クロロエタノールに混入しないこと、または検出法の検出限界より低いことを示す十分な証拠がある場合、そのリスクを制御するために検査を無視することができます。2. エチレングリコールの場合 残留物の分析評価。エチレンオキシドや2-クロロエタノールと比較すると、エチレングリコール残渣の接触毒性は低いですが、エチレンオキシドの製造・使用時には二酸化炭素や水にもさらされることになり、エチレンオキシドと水からエチレングリコールが生成されやすく、滅菌後のエチレングリコールの含有量は、エチレンオキシドの純度に関係するほか、包装、微生物の水分、滅菌時の温湿度環境にも関係するため、実際の状況に応じてエチレングリコールを考慮する必要があります。 。評価。
規格は医療機器の技術審査のためのツールの 1 つであり、医療機器の技術審査では、製品の設計と開発、生産、保管、使用の安全性と有効性の基本要件、および影響を与える要因の包括的な分析のその他の側面に焦点を当てる必要があります。製品設計、研究開発、生産、使用の実際の状況から切り離された、規格への直接的な参照ではなく、科学に基づいた、事実に基づいた理論と実践の安全性と有効性。審査作業では、関連するリンクを管理するための医療機器生産品質システムにさらに注意を払う必要があり、同時に現場での審査も「問題」を重視し、医療機器の「目」の役割を十分に発揮する必要があります。科学的レビューの目的であるレビューの質を向上させる。
出典: 国家医薬品局 (SDA) 医療機器技術審査センター
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投稿日時: 2023 年 9 月 21 日